Defosforlaşmanın kəşfi bir dovşanın skelet əzələlərindən təcrid olunmuş fosforilaza fermentinin öyrənilməsi üzrə bir sıra təcrübələr nəticəsində baş verdi. 1955-ci ildə Edvin Krebs və Edmond Fisşer, fosforilləşmə yolu ilə fosforilazaın b -dən formaya çevrilməsi üçün fosfatın serin qalıqlarına fosfat əlavə edildiyini təyin etmək üçün radioaktiv olaraq etiketlənmiş ATF -dən istifadə etdilər^[5]. Sonradan Krebs və Fisşer, bu fosforlaşmanın kinaz kaskadının bir hissəsi olduğunu göstərdilər. Nəhayət, fosforilaza A fermentinin dovşan qaraciyərindən təmizlənməsindən sonra fosfoprotein fosfatazaları I və II müəyyən etmək üçün ion mübadiləsi xromatoqrafiyası istifadə edildi^[6].

Bu fosforlaşan zülalların kəşfindən bəri, fosforiləşmə və fosforlaşmanın geri çevrilmə xüsusiyyəti, əsasən fermentativ, həm də enzimatik olmayan zülallar da daxil olmaqla geniş funksional zülallarla əlaqələndirilir^[7]. Edvin Krebs və Edmond Fisşer, zülalların geri çevrilə bilən fosforlaşmasını kəşf etdikləri üçün 1992-ci ildə Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatını aldılar^[8].

Xüsusi hədəf zülallar daxilində serin, treonin və tirozin kimi neytral, lakin qütb amin turşularına aid olan hidroksil qruplarının fosforlaşması və defosforlaşması hər bir fizioloji prosesin tənzimlənməsinin əsas hissəsidir^[9]. Fosforlaşma, bir fosfat qrupu tərəfindən hidroksil oksigen ilə ATF-də alfa-fosfatın nukleofilik hücumu yolu ilə bir hidroksilin kovalent modifikasiyasını əhatə edir. Defosforlaşma, bir su molekulu əlavə etməklə və hidrofilin bərpası ilə orijinal fosfat qrupunu buraxaraq hidratasiya reaksiyası ilə fosfat qrupunun çıxarılmasını nəzərdə tutur^[10]. Hər iki proses geri çevrilir və ya hər hansı bir mexanizm bir zülalı aktivləşdirmək və ya deaktiv etmək üçün istifadə edilə bilər. Bir proteinin fosforlaşması, aktivliyini artırmaq və ya azaltmaq üçün müəyyən bir ligandla bağlanmasını dəyişdirmək üçün konformasiyasını dəyişdirmək kimi bir çox biokimyəvi təsirə səbəb olur. Fosforiləşdirmə və fosforlaşma, struktur zülallar, fermentlər, membran kanalları, siqnal molekulları və digər kinaz və fosfatazalar kimi hər cür substratda istifadə edilə bilər. Bu proseslərin cəminə fosfor tənzimləmə deyilir. Fosforiliyasiyanı tənzimləməmək xəstəliyə səbəb ola bilər^[11].

Protein sintezi zamanı, m-RNT-nı çevirən ribosomlar tərəfindən yaradılan polipeptid zəncirləri, yetkin bir konformasiya qəbul edilməzdən əvvəl işlənməlidir^[12]. Protein defosforilləşmə, bir zülalın davranışını dəyişdirmək üçün bir fermenti aktivləşdirmək və ya təsirsiz hala gətirmək üçün bir mexanizmdir. Protein sintez aparatının komponentləri də fosforiləşir və fosforlanır və beləliklə protein sintezinin sürətini tənzimləyir^[13] .

Tərcümə sonrası dəyişikliklərin bir hissəsi olaraq, fosfat qrupları serin, treonin və ya tirozindən çıxarıla bilər. Beləliklə, hüceyrədaxili siqnal ötürmə yolları geniş zülalların ardıcıl fosforlaşması və defosforlaşmasından asılıdır^[14] .

ATP⁴⁻ + H₂O ⟶ ADP³⁻ + HPO₄²⁻ + H⁺

Adenozin trifosfat və ya ATP, bütün canlı orqanizmlərdə sərbəst enerjinin "valyutası" rolunu oynayır. Kortəbii defosforlaşma reaksiyasında, hüceyrə reaksiyalarını tetiklemek üçün istifadə edilən 30.5 kC / mol sərbəst buraxılır^[15]. Ümumiyyətlə, ATF-nin fosforlaşması ilə əlaqəli qeyri-spontan reaksiyalar, əlaqəli reaksiyanın sərbəst enerjisindəki mənfi dəyişiklik səbəbiylə kortəbii olur. Bu oksidləşdirici fosforlaşma üçün vacibdir. ATF ADF və qeyri -üzvi fosfata fosforlaşır^[16].

Hüceyrə səviyyəsində, ATF-lərin fosforlaşması ionların hüceyrəyə daxil olub -olmamasını təyin edir. Proton nasos inhibitorları, mədə -bağırsaq traktının birbaşa təsir edən bir dərman qrupudur^[17].

Patologiya redaktə

Mədə -bağırsaq traktında membran və proton nasoslarının həddindən artıq defosforlaşması kostik peptik turşularının daha yüksək ifrazat dərəcəsinə səbəb olur. Bu, mədə yanmasına səbəb olur. Helikobakter plori infeksiyası ilə birlikdə, peptik ülser xəstəliyi, fosforlaşmanın səbəb olduğu yüksək pH səviyyəsindən qaynaqlanır^[17].

Deposforlaşmanın da ürək xəstəliyi, xüsusən də əsas ürək dərəcəsini təmin edən açar olan aktin-miyozin qarşılıqlı təsirləri ilə əlaqəsi vardır. Deposforlaşma, aktin-miyozin qarşılıqlı təsirini birbaşa idarə edən miyozin dövrünün kinetikasının əsas hissəsidir. Defosforlaşma prosesi kəsildikdə, kalsiuma bağlı ürək atışı pozulur və ya tamamilə dayanır^[18].

Müalicə redaktə

Proton nasoslarının mədə-bağırsaq sisteminin turşuluğunu əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, turşu ilə əlaqəli xəstəliklərin əlamətlərini azaldır^[19] . Nəticədə, pH dəyişiklikləri peptik ülser xəstəliyinin əsas səbəbi olan Helikobakter pylori bakteriyalarının sağ qalma nisbətini azaldır^[20]. Proton pompası inhibitoru bağırsaqdakı bu bakteriyaları məhv etdikdən sonra eroziv reflü geri çevirir. Ürək xəstəliklərinin müalicəsi, fosforlaşma yolu ilə AMPK -ni inhibə edən dərmanların istifadəsi ilə yaxşılaşmışdır. Şəkərli diabetin müalicəsində, sülfonilüre preparatları insulin müqavimətini azaltmaq və qlükoza istifadəsini artırmaqla, qlükoza daşıyıcısı defosforlaşmasını stimullaşdıra bilir^[21].

Deposforiləşmə, xüsusən məhdudlaşdırıcı fermentlərdən istifadə edərək klonlaşdırarkən molekulyar biologiyada əsas rol oynaya bilər. Vektorun kəsilmiş ucları, fosforlaşma səbəbiylə bağlanma mərhələsində yenidən bağlana bilər. Defosforiləşdirici fosfatazdan istifadə edərək, yenidən bağlanmanın qarşısını almaq olar. Bu qələvi fosfatazalar tez -tez təbii yolla, ən çox dana bağırsaqlarından alınır.